Datum: 9.8.2012
Onemocnění srdce a cév jsou v současnosti hlavní příčinnou úmrtí po celém světě. Jen v roce 2008 na ně zemřelo 17,3 miliónů lidí a statistika světové zdravotnické organizace v této souvislosti předpokládá dalších 23,6 miliónů úmrtí do roku 2030 (WHO). Zásadním rizikovým faktorem vedoucím ke vzniku srdečních a cévních onemocnění je právě zvýšená hladina cholesterolu v krvi - hypercholesterolémie.
Cholesterol patří mezi steroidní alkoholy. Jeho malá, hydrofóbní molekula je nepostradatelnou složkou buněčných membrán živočišných buněk, u rostlin a hub se nevyskytuje. V lidském těle se kromě stavební funkce podílí také na vzniku vitamínu D a steroidních hormonů jako je estrogen, progesteron, testosteron, kortizol a aldosteron. Naše tělo si jej z velké části tvoří samo, avšak nezanedbatelný je i jeho obsah v potravě (rndsystems).
Protože je cholesterol v krvi nerozpustný, je přenášen pomocí dvou různých lipoproteinových komplexů: nízkohustotního (LDL) a vysokohustotního (HDL). LDL je nezbytný pro správnou funkci buněčných membrán a je transportován do všech buněk. Vstupuje do nich pomocí receptoru pro LDL. V případě, kdy LDL receptorů na buněčném povrchu nedostatek, nemůže se cholesterol přenášet do buněk, hromadí se v krvi a ve formě plátů se ukládá na stěny cév. Vysoká krevní hladina LDL se tedy pojí s vyšším rizikem srdečně cévních onemocnění (Raskin J., 2010).
Ve zdravém organismu je nadbytek cholesterolu v krvi vázán lipoproteinem HDL a transportován do jater, kde je metabolizován (Raskin J., 2010). Zvýšená hladina cholesterolu v krvi, neboli hypercholesterolémie, se rozvíjí buďto jako důsledek nevyvážené stravy s vysokým obsahem živočišného tuku, nebo v důsledku geneticky podmíněné poruchy, kterou nazýváme familiární hypercholesterolémie. Většinou bývá příčinnou mutace v genu kódující receptor pro LDL cholesterol. Zatímco u zdravých osob cirkuluje LDL cholesterol v krvi pouze 2,5 dne, u lidí s tímto typem familiární hypercholesterolémie LDL koluje v krvi průměrně asi 4,5 dne, kdy dochází k jeho hromadění v krvi (Wikipedia).
Další příčinou familiární hypercholesterolémie je mutace, způsobující nadměrnou aktivitu proteázy PCSK9, která za normálních okolností snižuje počet LDL receptorů v játrech (Wikipedia).
Po úvodních, často neúspěšných pokusech o snížení hladiny LDL v krvi pomocí úpravy jídelníčku a zvýšení pohybové aktivity, přichází na řadu chemická léčba. V současnosti na tomto poli dominují statiny. Za mechanismem jejich účinku se skrývá inhibice klíčového enzymu, který se účastní tvorby cholesterolu v játrech. Farmaceutické firmy vyrábějí pestré spektrum statinů (Wikipedia). Nehodí se ale pro každého, někteří pacienti je špatně snáší a u jiných nevyvolávají požadované snížení LDL v krvi. Jen v USA se vyskytuje přibližně 11 miliónů lidí, kteří pomocí statinů nedokáží dostatečně snížit hladinu LDL (Garber, 2012). Farmaceutický průmysl proto hledá nové terapeutické cíle. O dvou výzkumných směrech nedávno informoval vědecký časopis Nature Biotechnology.
V různé fázi klinických testů se nachází testování monoklonální protilátky (mAB) proti PCSK9. Konkrétně společnost Regeneron Pharmaceuticals vyvíjející tři různé mAB proti PCKS9 a jednu malou interferující RNA (siRNA), dokončila druhou fázi klinických testů. Monoklonální protilátka se naváže na protein PCSK9 a blokuje jeho funkci, zatímco siRNA zabrání vzniku proteinu PCSK9 na úrovni mRNA, Jinými slovy blokuje přenos informace pro tvorbu PCSK9 z genu na ribozóm, takže tato proteáza vůbec, nebo téměř vůbec, nevzniká.
Výsledky zatím vypadají velice slibně. Díky inhibici PCSK9 se významně snižuje množství cirkulujícícho cholesterolu v krvi. Průměrně se u testovaných osob s rodinnou hypercholesterolémií po třech měsících léčby jednalo o 65% pokles hladiny LDL v krvi. Lipidové nanočástice, obsahující malou interferující RNA proti PCSK9, vedly dokonce k poklesu LDL v krvi o 39% po jediné dávce!
PCSK9 má bohužel jako terapeutický cíl své mouchy. Americká asociace zabývající se schvalováním léčiv (FDA) stanovila vysoké požadavky na klinické studie. A zajímají ji hlavně ty dlouhodobé, jako jsou úmrtnost, hospitalizace, infarkty. Takové studie jsou samozřejmě nesmírně finančně a časově náročné, proto řada farmaceutických firem ustoupila od vývoje inhibitorů PCSK9. Ačkoliv se zatím nepodařilo prokázat souvislost inhibice PCSK9 s rakovinou, existují studie poukazující na souvislost vzniku rakoviny s nízkou hladinou LDL v krvi. Strašákem je i jaterní toxicita inhibitoru. U myši, které byl podáván inhibitor, byla popsána snížená regenerační schopnost jater. Na druhou stranu existuje v literatuře popis dvou osob, kterým chyběly obě funkční alely PCSK9, hladiny jejich LDL byly nízké a osoby neměly žádné zdravotní problémy. Zda je výhodnější cílit PCSK9 pomocí protilátky nebo siRNA, není však dosud zřejmé (Garber, 2012). Bude to právě dokončení třetí fáze klinických testů, které ukáže, jestli léky cílící PCSK9 najdou své pevné místo na trhu léčiv hypercholesterolémie.
Autor: RNDr. Klára Kazdová
Líbil se Vám tento článek? Doporučte jej svým známým.
Použité zdroje:
Originální studie: Garber K. Biologics inch toward cholesterol-lowering market. Nature Biotechnology 30, 302-304 (2012)
Připraveno podle:
http://www.rndsystems.com/molecule_group.aspx?g=770&r=3
http://www.livestrong.com/article/91613-cholesterol-functions-ldl-hdl/
http://en.wikipedia.org/wiki/Familial_hypercholesterolemia
http://www.who.int/cardiovascular_diseases/en/
Obrazové přílohy:
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Fat_man_burger.jpg?uselang=cs
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Cholesterol.svg?uselang=cs
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:CellMembraneDrawing.jpg?uselang=cs
Gate2Biotech - Biotechnologický portál - Vše o biotechnologiích na jednom místě.
ISSN 1802-2685
Tvorba webových stránek: CREOS CZ
© 2006 - 2024 Jihočeská agentura pro podporu inovačního podnikání o.p.s.
Zajímavé články s biotechnologickým obsahem:
Environmetal biotechnology - Environment, biotech, biotechnology
Věda technika výzkum - Přehled zpráv z vědy techniky a výzkumu.
MechanickĂ© DNA origami nanopĂłry zaĹ™ĂdĂ vstup molekul lĂ©ÄŤiva do bunÄ›k
Purpurové bakterie se mohou stát továrnami na bioplasty