Nový genetický syndrom popsán díky celoexomovému sekvenování

Různé typy vrozených vad a syndromů jsou způsobeny genetickou příčinou. Narušení genetické informace (mutace) může mít celou řadu následků, od drobných strukturních vývojových odchylek až po složité komplexní syndromy s bohatými a závažnými projevy. V lékařské praxi je ovšem leckdy složité rozeznat, zda konkrétní postižení genetickou příčinu má či nemá, a pokud ano – tak jakou. Cíleným genetickým laboratorním vyšetřením je v řadě případů dnes již možné klinické podezření na genetický syndrom ověřit, většinou je ovšem potřeba nejprve stanovit pravděpodobnou diagnózu, aby bylo možné zvolit vhodný typ genetického laboratorního vyšetření. Přes veškeré pokroky moderní lékařské genetiky zůstává stále mnoho dětí s komplexním vrozeným postižením, jejichž diagnózu se nedaří na úrovni laboratorního vyšetření nalézt, nebo ověřit. Jedním z důvodů je nepochybně také skutečnost, že genetická příčina řady syndromů ještě nebyla odhalena a stále tak čekají na objevení. Čas od času se pak objeví zpráva o nově odhalené příčině – jako je tomu i nyní: skupina amerických odborníků popsala nový genetický syndrom – spojený s těžkým narušením psychomotorického vývoje, nízkým svalovým tonem a křečovými stavy. Jako genetická příčina byla identifikována mutace v genu GNB1.

Syndromologie je specifický podobor lékařské genetiky. Jejím primárním úkolem je posuzování stavu dětí s různými typy vrozeného postižení, kdy je na základě klinického obrazu vytipována možná diagnóza (či diagnózy) z oblasti geneticky podmíněných chorob a syndromů. Klasická syndromologie vychází z přesného posouzení typických rysů dětského pacienta (abnormální charakteristiky obličeje, leckdy velmi typické pro vybrané syndromy, se obecně označují jako tzv. kraniofaciální dysmorfie) a dalších znaků (přítomných vad, poruch růstu, narušení psychomotorického vývoje atd.) (Seemanová, 2002).

V rámci vyšetřování dětí s různým typem postižení se stále velmi často uplatňuje základní cytogenetické vyšetření (stanovení karyotypu) – tedy pozorování chromozomů jedince v optickém mikroskopu (Šípek et al., 2014). Pokud toto vyšetření žádnou změnu struktury či počtu chromozomů neodhalí – je dnes již možné přistoupit k pokročilejší metodě microarray (slangově označovanou jako „čip“). Díky microarray metodám (založeným na principu tisíců specifických sond rozmístěných po celém genomu) je možné vyšetřit v rámci jednoho vyšetření celistvost (resp. kompletnost – tedy nepřítomnost drobných delecí či duplikací genetického materiálu) chromozomů 100-1000x přesněji, než pomoci optického mikroskopu (Batzir et al., 2015).

Ne vždy je ale genetický syndrom způsoben chromozomální abnormitou. Řada syndromů je tzv. monogenní etiologie, tedy jejich příčinou je mutace v jediném konkrétním genu. Zde je úloha syndromologa o to důležitější, neboť na základě klinického podezření na konkrétní diagnózu je následně konkrétní gen vyšetřován. Řada syndromů může být rozpoznána již krátce po narození, často je ale typický obraz syndromu přítomen až u starších dětí (Slavotinek a Ali, 2015).

Monogenně dědičné choroby jsou jako jednotlivé diagnózy vzácné, ale jako celek se vyskytují relativně často. I přes pokroky v syndromologické a laboratorní diagnostice zůstává stále většina dětí s komplexním postižením bez určení diagnózy (Yang et al., 2013). Novou metodou, která je schopná detekovat celou řadu monogenních chorob bez přesného určení cíle diagnostiky je bezesporu celoexomové sekvenování. Jelikož kompletní sekvenování lidského genomu (veškerých sekvencí) je stále velmi náročné na čas, finance i interpretaci, představuje celoexomové sekvenování (které cíleně analyzuje pouze ty sekvence genetické informace, které jsou v genomu opravdu použity jako vzor pro tvorbu bílkovin – tedy exony) rozumný kompromis mezi širokým využitím vyšetření a jeho ekonomickou a provozní stránkou (Need et al., 2012).

Celoexomové sekvenování má samozřejmě využití nejen v rutinní diagnostice, ale (dosud zejména) ve výzkumu a při „objevování nových syndromů“. Jedna nová diagnóza byla čerstvě objevena týmem vědců z University of Washington. Vědci vyšetřovali celkem 5855 jedinců (převážně dětí), doporučených v předešlé době ke genetickému vyšetření z důvodu podezření na genetický syndrom, u kterých ale dosud přesná diagnóza stanovena nebyla. U 13 jedinců z tohoto souboru pak pomocí výše zmiňované metody celoexomového sekvenování nalezli nově vzniklou mutaci v genu GNB1 (Petrovski et al., 2016). Gen GNB1 není zcela neznámý, v souvislosti se vznikem komplexního syndromu s neurovývojovým postižením je nyní zmiňován poprvé. Produktem genu je beta podjednotka specifického G-proteinu, tedy signálního proteinu, uplatňujícího se v širokém přenosu biosignálu (Hurowitz et al., 2002). U jedinců s touto mutací vědci popsali obdobné klinické projevy, kde dominujícími nálezy bylo závažné neurovývojové postižení, nízký svalový tonus a křečové stavy (Petrovski et al., 2016).

Závěrem je třeba zdůraznit, že celá řada dalších syndromů jistě čeká na objevení. Díky pokrokům v laboratorní diagnostice bude do budoucna jistě snazší nalézt správnou diagnózu nejen v rámci výzkumu, ale i v rámci rutinní diagnostiky na odděleních lékařské genetiky.

Autor: MUDr. Antonín Šípek

Líbil se Vám tento článek? Doporučte jej svým známým.

Zdroj:

New neurodevelopmental syndrome identified

http://www.medicalnewstoday.com/releases/309457.php

Původní studie:

Petrovski, S., Küry, S., Myers, C.T., Anyane-Yeboa, K., Cogné, B. et al. (2016) Germline De Novo Mutations in GNB1 Cause Severe Neurodevelopmental Disability, Hypotonia, and Seizures. Am J Hum Genet. 98(5):1001-10. doi: 10.1016/j.ajhg.2016.03.011.

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002929716300465

Literatura:

Batzir, N.A., Shohat, M., Maya, I. (2015) Chromosomal Microarray Analysis (CMA) a Clinical Diagnostic Tool in the Prenatal and Postnatal Settings. Pediatr Endocrinol Rev. 13(1):448-54.

Hurowitz, E.H., Melnyk, J.M., Chen, Y.J. (2000) Genomic characterization of the human heterotrimeric G protein alpha, beta, and gamma subunit genes. DNA Res. 7(2):111-20.

Need, A.C., Shashi, V., Hitomi, Y., Schoch, K., Shianna, K.V. Et al. (2012) Clinical application of exome sequencing in undiagnosed genetic conditions. J Med Genet. 49(6):353-61.

Seemanová, E. (2002) Genetická syndromologie. Časopis lékařů českých. 141(10):299-303.

Slavotinek, A., Ali, M. (2015) Recognizable syndromes in the newborn period. Clin Perinatol. 42(2):263-80.

Šípek, A. Jr., Mihalová, R., Panczak, A., Hrčková, L., Janashia, M. et al. (2014) Význam klasického cytogenetického vyšetření v pediatrické praxi: zhodnocení 384 indikací Československá pediatrie. 69(5):283-290.

Yang, Y., Muzny, D.M., Reid, J.G., Bainbridge, M.N., Willis, A. et al. (2013) Clinical whole-exome sequencing for the diagnosis of mendelian disorders. N Engl J Med. 369(16):1502-11.